Los Genes Ocultos del Cáncer de Mama: Una Guía Completa

Como cada octubre, en Nanolab nos unimos a la concientización sobre el cáncer de mama. Esta enfermedad tiene un componente hereditario y genético. Aunque los genes BRCA1 y BRCA2 son los más conocidos, y frecuentemente mutados, no son los únicos. Existen muchos otros genes cuyas mutaciones se asocian al cáncer de mama.  Hoy, te invitamos a explorar la genética de esta enfermedad más allá de los genes BRCA.

Penetrancia

Antes de saltar a conocer los genes y los síndromes genéticos asociados al cáncer de mama, es importante conocer el concepto de penetrancia. Este término describe la probabilidad de que una persona con una mutación genética específica desarrolle el fenotipo esperado. Suena un poco confuso, lo sabemos, pero te lo explicamos con más detalle.

El fenotipo son las características observables de los genes o el genotipo de un individuo. Por ejemplo, si una persona tiene genes para los ojos azules, mostrará ese color de ojos. Sin embargo, si una persona tiene un gen de ojos azules y un gen de ojos marrones, tendrá ojos marrones. Así que el genotipo es toda la información genética que llevamos, pero no siempre se manifiesta. El fenotipo son las características que en realidad mostramos y son observables.  

Es fácil confundir penetrancia con dominancia, otro término genético, pero son términos distintos. La dominancia se refiere a la “fuerza” con la que un gen se expresa sobre el otro. Los genes dominantes siempre se expresan, mientras que los recesivos solo los hacen si no hay un gen dominante que los “opaque". Si volvemos al ejemplo del color de ojos: los ojos azules son recesivos y los marrones dominantes. Si el gen de ojos azules está acompañado del gen de ojos marrones, es opacado, no se expresa y la persona tiene ojos marrones. 

En cambio, la penetrancia se usa para describir el riesgo de que una mutación genética patológica (aquella que causa enfermedad) se manifieste. Podríamos pensarla como el “potencial dañino” de un gen: a mayor penetrancia, mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington tiene una penetrancia del 99%. Esto significa que, si una persona hereda el gen mutado responsable, es casi seguro que desarrollará la enfermedad. En contraste, algunas mutaciones asociadas al Alzheimer aumentan el riesgo de padecerlo, pero su penetrancia es baja. Es decir, una persona puede tener la mutación, pero nunca llegar a desarrollar la enfermedad. En ambos casos, la mutación está presente, pero la penetrancia determina si la enfermedad se manifestará o no.

La penetrancia indica la probabilidad de desarrollar una enfermedad en presencia de una mutación. Se le puede ver como un medidor de riesgo.

BRCA1 y BRCA2

Los genes BRCA están estrechamente ligados al cáncer de mama. En su estado normal, su función es corregir errores en el ADN, eliminando mutaciones. Esta tarea es vital para mantener la estabilidad genética de las células. Cuando estos genes mutan, el ADN pierde parte de su capacidad de reparación y sufre más mutaciones. Esto aumenta el riesgo de perder el control de los genes encargados de la multiplicación celular. 

Los genes BRCA tienen una alta penetrancia. Se calcula que son responsables de entre el 5% y el 10% de los cánceres de mama hereditarios. Su influencia no se limita a la mama, también son cruciales para el ovario y el páncreas, por lo que su mutación también eleva el riesgo de desarrollar cáncer en estos órganos. 

Aunque la penetrancia de los genes BRCA es alta, su mutación no necesariamente causa cáncer, No obstante, sí es importante que si se presenta la mutación, se realicen monitoreos periódicos y continuos para detectar cualquier señal temprana de la enfermedad. 

TP53

El gen TP53 es conocido como “el guardián del ADN”, ya que ejerce múltiples funciones anticancerígenas. Este gen codifica la proteína p53, que es vital para el control celular. La proteína p53 puede activar proteínas reparadoras del ADN, inducir la muerte de células dañadas y frenar la proliferación celular descontrolada. Su papel es fundamental: asegura que una célula se divida solo si está sana, evitando la propagación de mutaciones.

Cuando el gen TP53 muta, causa el síndrome de Li-Fraumeni, una condición que aumenta el riesgo de desarrollar diversos tipos de cáncer, como el de mama, glándula adrenal, sarcomas y leucemias. Su penetrancia es muy alta: alrededor del 90% de las mujeres afectadas desarrollan algún cáncer antes de los 60 años, mientras que en hombres este riesgo es del 73%.

PTEN

El gen PTEN regula la división celular. Su función es equilibrar el proceso: mientras que algunos genes impulsan la división celular, otros, como PTEN, la frenan. Este equilibrio es fundamental, como una balanza que evita el crecimiento descontrolado de células y, por lo tanto, la formación de tumores.

Cuando el gen PTEN muta, pierde su capacidad para frenar la división celular, lo que desencadena el síndrome de Cowden. Este síndrome se caracteriza por la aparición de hamartomas, tumores benignos formados por células desorganizadas. Aunque los hamartomas no son benignos, el síndrome de Cowden aumenta significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama y de tiroides. Aunque su penetrancia es alta, se trata de un síndrome poco frecuente, cuyos cánceres suelen tener un pronóstico favorable, si se detectan en etapas tempranas,

STK11

El gen STK11 es similar al gen PTEN, también actúa como un regulador de la división celular, frenando la proliferación acelerada de las células. Además, tiene la función de mantener el orden y organización de las células. 

Cuando el gen STK11 muta, se desarrolla el síndrome de Peutz-Jeghers. Este síndrome se caracteriza por la aparición de pólipos intestinales, un tipo de crecimiento benigno similar a una proyección. Aunque los pólipos son benignos, pueden causar gran malestar intestinal por bloquear el intestino. El síndrome de Peutz-Jeghers también aumenta el riesgo de cáncer de mama, páncreas, intestino y ovario. 

Genes como BRCA y TP53 se encargan de corregir mutaciones en el ADN para mantenerlo estable y sano. 

CDH1

El gen CDH1 codifica una proteína llamada cadherina, que actúa como un “pegamento celular”: une las células entre sí, dándoles orden y estructura. Cuando la cadherina es disfuncional, las células no se adhieren entre sí, se desorganizan y comienzan a multiplicarse sin control. 

La cadherina no solo une las células, sino que también las ancla a su lugar, evitando que migren a otros tejidos. Por eso, cuando el gen CDH1 muta, no solo se altera la cohesión celular, sino que también aumenta el riesgo de metástasis, ya que las células ya no permanecen fijas en su lugar de origen.

Esta mutación afecta principalmente al estómago y a las mamas, donde puede desencadenar un cáncer particular: cáncer lobular. Este ocurre en las glándulas mamarias y no en los ductos mamarios, como suele suceder. Al igual que los otros genes que hemos mencionado, tiene una alta penetrancia.

BRIP1 y PALB2 

Los genes y sus respectivas proteínas no funcionan de manera aislada, sino que trabajan en conjunto. Este trabajo coordinado se conoce como cascada de señalización celular: secuencias donde una proteína activa a otra en una reacción en cadena, o bien, forman complejos proteicos donde varias proteínas se unen para funcionar de manera óptima. Los genes BRIP1 y PALB2 son un ejemplo de esto: su función es colaborar con las proteínas BRCA para garantizar su correcto funcionamiento.

La mutación de BRIP1 o PALB2 causa anemia de Fanconi, una enfermedad con múltiples subtipos según el gen afectado. Aunque no profundizaremos en todos ellos, es clave entender que esta condición provoca anemia aplásica, un tipo de anemia en la que todas las líneas celulares de la sangre (glóbulos rojos, blancos y plaquetas) disminuyen drásticamente. Esto se debe a que las células madre de la sangre, sin la presencia de estos genes, son genéticamente inestables y mueren a ritmos acelerados. 

La mutación de los genes BRIP1 y PALB2 no solo desencadenan la anemia de Fanconi, sino que aumentan moderadamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama, ya que están ligados al funcionamiento de las proteínas BARCA. 

CHEK2   

Similar al caso anterior, el gen CHEK2 trabaja en conjunto con TP53. Su función es estabilizar la proteína p53 (el guardián del ADN), que se encarga de que solo las células sanas se dividan. 

Aunque la mutación de CHEK2 tiene baja penetrancia en relación con el cáncer de mama, el monitoreo continuo sigue siendo esencial. Esto es especialmente relevante en el caso del colon y el riñón, ya que una mutación en este gen aumenta el riesgo de desarrollar cáncer en estos órganos. 

MUTHY

El gen MUTHY produce una proteína que corrige mutaciones en el ADN. Aunque su mutación se asocia con el cáncer de mama, su penetrancia es baja. Sin embargo, es un gen importante en el intestino y su alteración causa poliposis. Aunque los pólipos son tumores benignos, la mutación MUTHY incrementa significativamente el riesgo de desarrollar cáncer en el sistema digestivo.

Algunas proteínas funcionan como pegamento y adhieren a las células entre sí. Cuando mutan, pueden facilitar la aparición de cánceres y metástasis porque las células ya no están ancladas a su lugar de origen.

MSH6

El gen MSH6 trabaja en conjunto con otros genes del grupo MSH. Juntos se encargan de reparar en el ADN, eliminando nuevas mutaciones. Cuando estos genes mutan, desencadenan el síndrome de Lynch, una condición que incrementa considerablemente el riesgo de desarrollar cáncer de intestino y estómago. 

A diferencia del gen MUTYH, el síndrome de Lynch no provoca la formación de pólipos. Además del riesgo gastrointestinal, también eleva moderadamente la probabilidad de padecer cáncer de mama, ovario y vejiga, aunque en menor medida.

NF1 

El gen NF1 codifica la proteína neurofibromina, que regula el crecimiento y proliferación de las células nerviosas. Su mutación provoca neurofibromatosis tipo 1, una enfermedad caracterizada por la formación de tumores benignos en la piel y los nervios, conocidos como neurofibromas. Aunque la mayoría de estos tumores son benignos, la mutación en NF1 también incrementa el riesgo de desarrollar tumores malignos, especialmente en el sistema nervioso, como: gliomas, astrocitomas y retinoblastomas. Además, esta mutación eleva el riesgo de padecer melanomas, un tipo de cáncer de piel agresivo. En el caso del cáncer de mama, su impacto es menor, aunque aumenta ligeramente el riesgo de desarrollarlo.

ATM

El gen ATM repara el ADN cuando las dos hebras que lo componen se rompen o separan. Cuando este gen muta, genera el síndrome de Ataxia-Telangiectasia. Afecta principalmente al cerebelo, ya que el gen ATM es necesario para la supervivencia de las neuronas cerebelares. Esto causa trastornos de la marcha y la coordinación. 

Además, la mutación en ATM tiene un impacto significativo en las células sanguíneas, especialmente en los glóbulos blancos. Este gen está más asociado con el desarrollo de leucemias y linfomas que con el cáncer de mama. Sin embargo, también incrementa moderadamente el riesgo de padecer este último.

Otros genes menores

Existen otros genes relacionados con el cáncer de mama, aunque todos ellos tienen una baja penetrancia y no están vinculados a un síndrome genético específico. Sin embargo, cada uno de ellos contribuye a aumentar el riesgo de desarrollar ciertos tipos de tumores. A continuación, algunos ejemplos destacados:

• LSP1: gen clave en la migración celular. Su mutación se asocia principalmente a linfomas y leucemias. Su relación con el cáncer de mama es limitado. 

• TGF beta: regula la supervivencia celular y las respuestas del sistema inmune. Sus alteraciones pueden debilitar la capacidad del sistema inmune de combatir células cancerosas. 

• TOX3: regula la supervivencia celular. Aunque su papel exacto en el cáncer de mama aún se investiga, se cree que podría estar implicado en su desarrollo. 

• RECQL: En ciertas poblaciones se ha observado que su mutación incrementa el riesgo de cáncer de mama. Su función principal es mantener la integridad estructural del ADN.

• MAP3K1: la mutación de este gen aumenta la proliferación celular. Está implicado en ciertos cánceres. 

• FGFR2: codifica un receptor para factores de crecimiento. Cuando muta, puede acelerar la división celular y volverla descontrolada. Se estima que alrededor del 10% de los cánceres de mama presentan mutaciones en este gen.

Evaluar los genes es fundamental en la lucha contra el cáncer de mama, ya que ofrecen mucha información acerca de los riesgos.

En la lucha contra el cáncer de mama, conocer el estado de estos genes es un paso fundamental. Los paneles genéticos permiten analizar múltiples genes simultáneamente, ayudando a identificar perfiles de riesgo y a diagnosticar síndromes genéticos asociados. Si quieres tomar el control de tu salud, descubre el panel de cáncer hereditario de Nanolab, que evalúa 102 genes clave para ofrecerte una visión integral y precisa de tu riesgo genético.

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