Octubre se pinta de rosa y nuestro laboratorio, TrueOnco por Nanolab, también. Este mes otoñal es el momento de la conmemoración del cáncer de mama. Si vas a un hospital o te paseas por las calles verás a doctoras y a voluntarias llevando su moño rosa. Es cuando se dan descuentos en las mastografías y, también, cuando los centros de salud más impulsan el chequeo. Hay muchas clases de cáncer, pero de los que más atención reciben es el cáncer de mama, esto porque es el cáncer más común. Estados Unidos lleva buenos conteos epidemiológicos y muestra que en ese país el cáncer de mama es la neoplasia maligna más común, con 300 mil casos nuevos por año. En México, la Secretaría de Salud muestra datos mucho menores, con sólo 20 mil casos por año, pero esto te hace pensar si en verdad lo estamos detectando o si las mujeres ni se enteran. Dado que este cáncer es muy común y es un problema de salud pública, dediquemos esta entrada al cáncer de mama, en específico a los genes, de los cuales, tal vez, ya has oído hablar.
Antes de discutir genes, hay que saber qué es un cáncer. Puedes confundirte entre el mar de términos que existen, pero te voy a contar de los más básicos. Existe la palabra neoplasia, esto es un nuevo crecimiento celular. No todas las neoplasias son malignas, por ejemplo, un lunar es una neoplasia benigna conformada por unas células llamadas melanocitos. Después está lo benigno y maligno. Escuchar benigno relaja a cualquiera, es el cáncer bueno después de todo, ¿no? En realidad, benigno significa que el tejido conserva la arquitectura celular, es decir, el tejido se parece a tejido sano; también significa que crece más lento, y lo más importante es que no hace metástasis, en otras palabras no invade tejidos. Una neoplasia maligna es el verdadero cáncer porque las células ya no se parecen al tejido original, se multiplican sin control y se metastatizan. Metástasis es el término para decir que un cáncer se ha salido de su tejido original y ha invadido otros órganos y tejidos. Así que la respuesta a qué es cáncer, puede definirse como que es una población celular que se ha salido de control y se multiplica sin parar. Estas células, así mismo, tienen la habilidad de esparcirse a otros tejidos.
Las células cancerígenas dejan de ser ordenadas y de parecerse a las células originales y sanas, esto representado por el cambio de forma y color a azul. Las células cancerígenas también pueden metastizar. Si observas la imagen verás que las células azules rompen la base donde reposan todas las células normales.
Las células son seres extremadamente ordenados. Tienen muchos mecanismos para vigilar que hacen bien su trabajo. La división celular es de los procesos biológicos más estrictos que existen, dado que si una célula falla, todo el cuerpo está en peligro. Para dividirse, una célula debe pasar por todo un ciclo, llamado… adivinaste, ciclo celular. Este ciclo consta de 4 fases, la primera se llama G1 y es cuando una célula crece y madura. No creas que la célula puede hacer lo que quiera, tiene genes y proteínas que verifican qué ha estado haciendo. Las ciclinas y genes CDK son las niñeras de la célula y ven que no se meta en problemas. Durante G1 revisan que la célula crece bien y lo más importante, observan que el ADN no esté dañado. Posterior a la fase G1 va la fase S, donde el ADN se debe copiar. Copiar el ADN es una tarea monumental, se deben copiar 215 millones de gigabytes de información. Para ponerlo en perspectiva, descargar una película en Netflix son 0.56 gigabytes. Muchísimas proteínas y genes participan en esta fase para verificar que no haya un solo error. La célula demanda perfección, ya que un error puede causar enfermedades y cánceres. Lo que sigue es la fase G2, donde se vuelve a verificar la información del ADN, es el último momento antes del despegue. Finalmente, está la fase M, donde ocurre la mitosis o división celular. Si una célula va con un error, ahora habrá dos células malas, luego 4, luego 8, luego 16, y así hasta tener a toda una legión.
Llegó el momento de empezar a hablar de genes y cáncer. Existen dos grupos de genes para el desarrollo del cáncer, piénsalo como dos equipos. Los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores. Estos últimos son genes que controlan la división celular, se aseguran de que el ADN está sano, detienen a la célula si algo va mal y verifican que la célula se pueda destruir si se vuelve cancerígena, esto por medio de un proceso llamado apoptosis (suicidio celular). Perder un gen supresor de tumores, supone un problema porque se pierde el mecanismo de defensa contra células fuera de control. Los proto-oncogenes, también los puedes encontrar como oncogenes, pero es mejor llamarlos proto-oncogen porque todos los tenemos, se vuelven oncogenes cuando se salen de control. Estos genes son los que le dicen a la célula: hora de dividirse. Contrario a los genes supresores de tumores, estos alocados genes quieren que la célula se divida. Sin embargo, no los creas malos, los necesitamos porque nuestras células todo el tiempo se están dividiendo. Eso sí, estos genes deben ser de lo más ordenados. Cuando un proto-oncogen muta, se vuelve un oncogen y la célula empezará a dividirse sin control.
Aquí está el ciclo celular. Como verás tiene checkpoints para revisar que todo esté en orden. Los proto-oncogenes son aquellos que le dicen a la célula que se divida. Los genes supresores de tumores, en cambio, se aseguran de que todo está bien.
Ahora seamos súper específicos, tú entraste a saber sobre cáncer de mama. Muchas lo conocemos, los malditos genes BRCA1 y BRCA2, pero si no los conoces, te cuento. Este par de genes son los culpables del 90% de los cánceres de mama hereditarios. Seguro alguna vez tu doctor te ha preguntado si tienes algún familiar con cáncer y de gran importancia es saber si es cáncer de mama. Bueno, ahí tienes tu respuesta de por qué preguntan. Si alguna mujer en tu familia tuvo cáncer de mama es bueno analizar estos dos genes porque los podemos heredar. Ahora, es importante recalcar que BRCA1 y BRCA2 son culpables del 90% de cánceres de mama hereditario, pero de todos los cánceres de mama, sólo representan el 3%; cuando agregas otros genes que son más raros, pero ahí andan, los cánceres de mamá genéticos equivalen al 12% de todos los cánceres de mama. La mayoría de los cánceres de mama se consideran aleatorios y azarosos. Siguen las mismas fallas, donde se pierde el orden del ciclo celular, pero no son hereditarios. Sin embargo, es importante que si alguna familiar tuya tuvo cáncer de mama seas de lo más estricta con tu chequeo, también puedes realizarte una prueba genética para ver cómo están tus genes BRCA1 y BRCA2. Si más de dos familiares han tenido cáncer de mama, lo mejor es hacerte una prueba genética y ser rigurosa con la mastografía.
BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores. Estos genes siguen la hipótesis del golpe doble (Double Hit). Esta teoría dice que deben fallar los dos genes. No te confundas, no deben fallar BRCA1 y BRCA2 juntos, BRCA1 y BRCA2 son independientes, tienen nombre similar, pero son genes diferentes. Tanto de BRCA1 como de BRCA2 tienes dos copias, una otorgada por tu mamá y otra por tu papá. Así que tienes cuatro genes, dos BRCA1 y dos BRCA2. Siguiendo esta teoría, deben fallar dos genes de la misma clase. O te fallan los dos genes BRCA1 o los dos BRCA2. Si te fallara un BRCA1 y un BRCA2 aún no tendrías cáncer (en teoría) porque quedan de cada uno una copia sana. El cáncer de mama es producido por la pérdida de las dos copias de alguno de los genes BRCA. Mientras quede una copia sana, las células se mantienen estables porque la copia sana toma todo el trabajo, pero si fallan las dos copias no hay quien tome el trabajo y la célula empieza a fallar. Los genes BRCA, en específico, trabajan en el ADN. Estos genes detectan cuando el ADN se rompe y corren a arreglarlo. Sin estos genes, no se detectan fallos ni se arregla el ADN, por lo que las células salen mutadas. Otra de sus tareas es mantener a los cromosomas estables. Ya dijimos que el ADN es enorme, para que lo midas, si sacas el ADN de una célula y lo estiras, tendrías una cuerda de 2 metros. Si sacarás el ADN de todas tus células y lo estiraras, podrías ir a la luna y volver unas 150 mil veces. Dado que el ADN es enorme, la célula lo empaca en cromosomas. BRCA1 y BRCA2 se encargan de que esos cromosomas estén sanos y estables. Cuando se pierden estos genes, los cromosomas se pueden romper, perder o incluso desaparecer.
BRCA1 y BRCA2 son genes que trabajan en el núcleo de la célula, donde se aseguran de que el ADN de cada célula está sano. Una falla en estos genes causa que no se revise el ADN y no se descubran fallas, lo que permite que las células muten y se vuelvan malignas.
Existen otros genes asociados al cáncer de mama. De ellos, los más comunes e importantes, fuera de BRCA1 y BRCA2, son TP53 y CHEK2. Los genes TP53 son de los más importantes, como los genes BRCA, es un gen supresor de tumores. Tiene muchísimas tareas, se encarga de que la célula envejezca y no sea inmortal, detiene el ciclo celular si hay errores, y muy importante, mata a la célula si se sale de control. La apoptosis es el suicidio celular y es algo honorable que hacen las células. Si una célula se enferma o es peligrosa comete apoptosis. En este proceso la célula se encoge y se fragmenta en pequeñas burbujas que son comidas por otras células. La pérdida de TP53 vuelve a las células casi inmortales y fuera de control, por lo que se reproducen muy rápido y no se mueren. CHEK2 es otro gen que se preocupa por ti. Este gen hace una proteína que se la pasa revisando al ADN. Si llegase a haber un daño al ADN, CHEK2 activa a muchas proteínas de alarma y freno, entre ellas a TP53. El gen CHEK2 es un vigía y cuando detecta daños y peligro hace que sus compañeras paren de inmediato el ciclo celular, activa a proteínas para intentar arreglar el ADN y si no lo logran, CHEK2 activa a TP53 para que la célula cometa apoptosis. La pérdida de CHEK2 deja que la célula haga lo que quiera porque pierde a su supervisor. Estos dos genes son más raros de ver que BRCA1 y BRCA2, pero son parte de los genes que causan cáncer de mama.
Existe todo un mundo sobre cáncer de mama, pero con esto espero que hayas aprendido un poco más. Los cánceres de mama hereditarios son causados, usualmente, por estos 4 genes, siendo BRCA1 y BRCA2 los más culpables. Todos los genes que vimos son de tipo supresor de tumores, genes encargados de ver que la célula está haciendo todo bien y que su ADN está sano. Cuando detectan fallas o las arreglan o detienen el ciclo celular. Cuando estos genes se pierden o mutan ya no cumplen sus tareas. Entenderás que copiar tanta información está propenso a errores. Estos genes son necesarios para arreglar las fallas y destruir a las células que no son salvables y son peligrosas.
La mastografía es bastante incómoda, pero puede salvar tu vida. Es el mejor método para detectar de forma temprana el cáncer.
Recuerda siempre checarte. En México se recomienda empezar a tomarse mastografías a los 40 años y realizarse una cada 2 años. Sin embargo, en Estados Unidos se recomienda cada año. Si tienes familiares que tuvieron cáncer de mama, habla con tu médico, es posible que lo mejor sea cada año. También si tienes familiares con cáncer de mama, puedes realizarte un panel de genes en nuestro laboratorio TrueOnco por Nanolab, que analiza 94 genes asociados a cáncer, entre ellos los cuatro genes de los que hablamos, BRCA1, BRCA2, TP53 y CHEK2. Si tienes alterado uno de estos genes o en tu familia hay cáncer de mama, es mejor comenzar a checarte más joven, pero no con mastografía, sino con ultrasonido. Esto es porque la mama de las mujeres jóvenes es más densa y no se ve bien en la mastografía. Ahí tienes un poco de información de los genes y el cáncer de mama, y algunas recomendaciones.
Referencias
Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2022; 72(1):7-33. Last accessed May 10, 2022.
Casaubon JT, Kashyap S, Regan JP. BRCA 1 and 2. [Updated 2022 Sep 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470239/
Gorman, L.M., Wilkinson, S.P., Kitchen, S.A. et al. Phylogenetic analysis of cell-cycle regulatory proteins within the Symbiodiniaceae. Sci Rep 10, 20473 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-76621-1
Joyce C, Rayi A, Kasi A. Tumor-Suppressor Genes. [Updated 2021 Sep 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532243/
Toledo, C., & Kristie, S. (2012, June 12). Genetics by the numbers. National Institute of General Medical Sciences. Retrieved October 17, 2022, from https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx
Lacroix, M., Riscal, R., Arena, G., Linares, L. K., & Le Cam, L. (2020). Metabolic functions of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer. Molecular metabolism, 33, 2–22. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.10.002
Apostolou, Panagiotis & Papasotiriou, Ioannis. (2017). Current perspectives on CHEK2 mutations in breast cancer. Breast Cancer: Targets and Therapy. Volume 9. 331-335. 10.2147/BCTT.S111394.