El sistema inmune y el rechazo de trasplantes



Los trasplantes de órganos vinieron a cambiar el mundo en el último siglo, incluso se podría decir de los últimos 50-70 años porque los primeros intentos fueron muchas cosas, pero no se les puede considerar exitosos ya que la persona moría a los 3 días o a los 3 meses. Un poco de historia muestra que el trasplante de órganos es algo con lo que el humano ha soñado mucho tiempo. Por ejemplo, por ahí del 300 d.C. se habla de los santos San Cosme y San Damián que hicieron el milagro de trasplantar una pierna; en la historia se dice que este par de santos cambiaron la pierna de un hombre blanco con la pierna de un hombre africano de Etiopía. Incluso antes en el 600 a.C. ya había cirujanos plásticos que usaban la misma piel de sus pacientes heridos para rehacer sus narices. No obstante, ese sueño de cambiar órganos internos, principalmente el riñón, llevó mucho más tiempo en desarrollarse. Por la primera mitad del siglo 20 se intentó de todo, trasplantes entre perros, trasplantes entre cerdos y humanos, trasplantes entre humanos y humanos y todos tuvieron malos resultados. Los pobres resultados eran causados porque el cuerpo rechazaba al nuevo órgano; el cuerpo se inflamaba y destruía al órgano donado. En 1954 el doctor Murray logró lo que se considera el primer trasplante exitoso el cual fue hecho entre gemelos idénticos. Posteriormente Dusset descubriría el HLA y el complejo mayor de histocompatibilidad que es la forma en la que el cuerpo se auto reconoce y reconoce agentes externos para destruirlos y es aquí donde vamos a dejar la historia y vamos a adentrarnos en el HLA para entender por qué se rechazan los órganos y qué se puede hacer para evitarlo.


Para entender por qué se rechazan los órganos hay que entender en realidad al sistema inmune, el sistema que te protege. El sistema inmune lleva mucho tiempo en evolución y se puede separar en dos grandes tipos: El sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo. La principal diferencia es que el adaptativo realiza reordenamiento de genes lo cual suena muy complejo y no solo suena lo es. El innato por otro lado es con el que nacemos, siempre está ahí.


Antes de adentrarnos a los adaptativo exploremos un poco el sistema inmune innato. El sistema inmune innato es con el que se nace y siempre está ahí. No es nada específico, el sistema inmune innato ataca a todo sin importarle mucho que está atacando. Ejemplos del sistema inmune innato incluyen a la piel que tiene un pH bajo que no les encanta a muchas bacterias además como podrás ver tu piel es una mega barrera. Atravesar la piel es increíblemente difícil si eres una triste bacteria de 2 micrómetros. Una bacteria solo puede atravesar la piel si esta está lastimada. Otra forma de sistema innato son las barreras químicas. Por ejemplo, el estómago produce ácido clorhídrico que es un ácido de increíble potencia que pocos seres logran sobrevivir. Si algo lograse entrar a tu cuerpo este se va a encontrar con unas proteínas llamadas complemento que al identificar un patógeno se juntan y lo hacen reventar. E incluso si eso falla las células tienen mecanismos moleculares que las protegen, el más común se llama Toll. Toll es un grupo de proteínas que detectan cosas sospechosas, ¿qué es sospechoso? La respuesta es cualquier cosa que no existe en nuestro cuerpo. Por ejemplo, Toll detecta peptidoglicano una sustancia que usan las bacterias para hacer su pared celular; en nosotros eso no existe así que al detectarlo de inmediato pone a todas las células en estado de emergencia por lo que empiezan a secretar unas sustancias llamadas citosinas proinflamatorias que como su nombre lo indica inflaman. Por si faltaba algo tiene a varios grupos de células que son como la policía que atacan a los microorganismos.


Estas son las células del sistema inmune innato como ves son muchas y cada una tiene sus tareas. Por ejemplo, el neutrófilo se come a las bacterias y el eosinófilo destruye parásitos. Lo que tienes que recordar es que estas no son específicas y atacan a todo.


Con lo maravilloso que suena el sistema innato te preguntarás ¿para qué necesito el sistema adaptativo? La realidad es que las bacterias, hongos, virus y parásitos no son tontos y han evolucionado para esquivar las defensas innatas. Otra realidad es que el sistema adaptativo es muy potente y además se dice que tiene memoria porque recuerda con lo que ha peleado y si lo vuelve a ver es mucho más veloz en destruir al patógeno. En este sistema se basan las vacunas. Con una vacuna le muestras al sistema adaptativo una bacteria o un virus y este aprende a pelear contra lo que le hayas enseñado. La próxima vez que vea al patógeno no va a hacer preguntas solo va a atacar evitando que te enfermes. Como te irás dando cuenta este sistema es diferente al innato en que este tiene memoria y solo ataca a lo que recuerda. La otra diferencia que ya te había dicho es que tiene reordenamiento de genes y lo que esto significa dicho de manera muy muy simplificada es que las células del sistema inmune adaptativo pueden crear una infinidad de receptores y proteínas cambiando sus genes para poder identificar y atacar un sinnúmero de cosas. Por ejemplo, si el sistema inmune adaptativo pelea contra un coronavirus hace receptores que reconocen al coronavirus y anticuerpos que te protegen de tal coronavirus. Sin embargo, si luego el sistema inmune adaptativo se encuentra con un rinovirus este no va a saber pelear contra él, solo sabe pelear contra el coronavirus. Así que el sistema adaptativo tiene que volver a reordenar sus genes para está vez poder pelear contra el rinovirus. Ahora el sistema inmune adaptativo sabe pelear contra el coronavirus y el rinovirus. De esta forma el cuerpo va creando toda una biblioteca a lo largo de la vida de patógenos con los que aprende a pelear.


Aquí puedes ver como una célula le muestra un pedacito de un virus (verde) a un linfocito T (azul) el cual le avisa al linfocito B (naranja) que haga anticuerpos. También puedes ver el linfocito B se vuelve de memoria por lo que el cuerpo recuerda a ese virus específico.


Veníamos a hablar de trasplantes, pero es importante que vayas entendiendo el sistema inmune. Ahora debes conocer a las tres células del sistema inmune adaptativo que incluye a los linfocitos B y a los linfocitos T CD4 y T CD8. Los linfocitos B son los que hacen anticuerpos y no vamos a ver más de ellos aquí ya que lo que nos importa son los linfocitos T. Los linfocitos T CD4 son los generales del sistema inmune ya que son las células que deciden si se va a montar una respuesta inmune o no. Los linfocitos T CD8 son como los agentes de migración siempre están vigilando que las células pertenecen al cuerpo y no son extrañas. Estos linfocitos T logran identificar que es ajeno y peligroso y qué es propio e inocuo a través del complejo mayor de histocompatibilidad llamado MHC o CMH. CMH son unas proteínas que sirven para mostrar antígenos que es una forma fancy de decir que muestran pedacitos de proteínas que las células se van encontrando. Existen 2 tipos de CMH, bueno en realidad 3, pero para trasplantes sólo importan el 1 y el 2. El CMH 2 es especial para linfocitos T CD4. Unas células especiales llamadas presentadoras de antígeno o APC muestran en su CMH 2 lo que se van encontrando en el cuerpo y el linfocito T CD4 decide si es un peligro o no. Por ejemplo, si una célula le muestra un pedacito de tú pulmón el linfocito T CD4 dirá: Nada de qué preocuparse y lo ignorara; no va a atacar a tu pulmón porque es tuyo y lo necesitas. Por otro lado, si la célula le enseña un pedazo de salmonella, que es una bacteria, el linfocito T CD4 da luz verde para empezar a atacar. Por otro lado, el CMH 1 es especial para linfocitos T CD8 y funciona esencialmente como un pasaporte. El CMH 1 muestra proteínas propias de nuestro cuerpo y el linfocito T CD8 las detecta y acepta que la célula es parte del cuerpo. Por ejemplo, si una célula se infecta con coronavirus va a mostrar una proteína de coronavirus en su CMH 1, cuando el linfocito T CD8 detecte que no es una proteína propia va a matar a esa célula infectada.




Este es un diagrama de como se presentan antígenos. La célula presentadora de antígenos (naranja) muestra un pedazo de una proteína (círculo rosa). Si es propia y el CMH es propio el linfocito lo ignora. Si es una proteína extraña o el CMH es extraño el linfocito T inicia un ataque.



Ya podrás ir viendo el problema que causa los trasplantes de órganos. ¿Qué va a ocurrir cuando una célula muestre una proteína qué no es propia en un CMH que es diferente? Va a ser atacada. En un trasplante esencialmente ponemos un órgano de otra persona en otra persona. Las células de ese trasplante también muestran CMH 1 el problema es que el CMH es diferente por lo que nuestro cuerpo no lo identifica como propio. Por ejemplo, tal vez tú tengas el código 1,2,3, pero el riñón de tu donador tenga el código 4,5,6, esto le va a parecer ajeno a los linfocitos T CD8 y T CD4, y cualquier cosa ajena es un peligro así que esto es atacado. ¿Por qué ocurre esto si estás mostrando la proteína de riñón? Para entenderlo tenemos que ver a los linfocitos T bebés y el timo. El timo es un órgano pequeño que se encuentra en el pecho arriba del corazón. El timo es el centro de entrenamiento de los soldados linfocitos T. En el timo lo primero que ocurre es la selección positiva que es asegurarse que los nuevos reclutas pueden ver a CMH 1 o 2 si no lo pueden ver son esencialmente inútiles por lo que son destruidos. Los reclutas que sobreviven pasan a la selección negativa donde el timo les muestra proteínas de todo el cuerpo: les muestra piel, riñón, estómago, pulmón, de todo; sí un linfocito ataca a una proteína del examen es destruida porque fuera del timo puede atacar al órgano verdadero. En un trasplante el CMH es diferente por lo que los linfocitos T CD8 atacan al nuevo órgano. Por otro lado, las células muestran CMH 2 y cuando un linfocito T CD4 vea un CMH diferente va a ordenarle a todas las células inmunes que ataquen. Esto ocurre porque en el timo les enseñaron a identificar un solo tipo de CMH uno diferente es sospechoso aún cuando las células muestren proteínas de un riñón que si las identifican como propias.


Aquí está un diagrama de lo que pasa cuando una célula con un CMH 2 ajeno a tu cuerpo muestre una proteína el linfocito T CD4. El linfocito T CD4 inicia un ataque. El linfocito T CD 4 va a activar a los linfocitos T CD8 y estos al ver un CMH 1 diferente van a destruir la célula. Con el tiempo el sistema inmune destruye el órgano trasplantado.


Tu CMH es único o al menos casi único esto es porque los genes que controlan al CMH llamados genes HLA son muy polimórficos que significa tienen muchas variantes. CMH 1 se construye con los 3 genes HLA A, HLA B y HLA C. Hay 303 opciones para A, 559 para B y 150 para C y juntos pueden formar alrededor de 305 millones de resultados diferentes y eso solo fue para CMH 1. CMH 2 es todavía más variable con números mucho más grandes. Una vez visto esto te darás cuenta de que el problema del trasplante es grande. Con tantas posibilidades es difícil dar con alguien que comparta tus mismos genes del HLA. Así que ¿qué va a pasar cuando no son los mismos genes del HLA? Los linfocitos van a detectar un CMH ajeno al cuerpo; dado que ese CMH nunca en su vida lo han visto, inmediatamente deciden que se están enfrentando a algo extraño y probablemente patógeno. Los linfocitos T CD4 dan luz verde a todas las otras células inmunes de que destruyan al invasor y las células T CD8 reciben la orden de asesinar a todas las células invasoras. El problema es que el invasor era el nuevo riñón que solo quería hacer pipí, pero las células inmunes lo atacan. Finalmente, tras un tiempo el nuevo riñón termina destruido.


Mira este dibujo y veras que todos los CMH son parecidos pero no iguales gracias a la gran variación genética que tienen. Para un trasplante exitoso necesitas encontrar a alguien que tenga un CMH igual.


Para evitar la destrucción de órganos se realiza la tipificación del HLA que es buscar un HLA lo más similar al tuyo para lograr engañar al sistema inmune. En la tipificación se toma una muestra sanguínea y se analiza el ADN para saber que HLA tienes tú y tu donador para asegurar que son lo más iguales posibles. Dado que heredamos el HLA de nuestros padres con ellos siempre compartimos el 50% no es lo mejor pero medio puede engañar al sistema inmune. Los hermanos son una buena opción porque hay 25% probabilidad de que tengan el mismo HLA lo que sería perfecto porque vas a poder engañar al sistema inmune. Obviamente el trasplante entre gemelos idénticos funciona muy bien porque tienen el mismo HLA y las mismas proteínas. Por lo que la tipificación de HLA es una herramienta de extrema importancia para tener un trasplante exitoso.



Referencias

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