Síndrome de Kallmann: Cuando la pubertad no llega

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Muchos no quieren crecer; otros tienen dificultad para hacerlo. El síndrome de Kallmann es una enfermedad genética rara que evita el inicio de la adolescencia debido a la falta de las neuronas encargadas de iniciar el proceso. No se trata de niños a los que la pubertad no los ha alcanzado o que “siguen creciendo”, sino de una rara condición que evita el desarrollo sexual y puede causar problemas psicosociales derivados de la falta de desarrollo. 

En Nanolab, te invitamos a descubrir cómo el cerebro inicia la pubertad y cómo el síndrome de Kallmann y su genética afectan la adolescencia.

¿Cómo inicia la adolescencia?

Comencemos descubriendo cómo inicia la pubertad. Este proceso de la vida inicia en el cerebro mediante una extensa cantidad de señales. Nuestra primera parada es en el hipotálamo, un área cerebral que controla una gran variedad de funciones corporales, como el sueño, el hambre y, sin ser una gran sorpresa, el inicio de la pubertad. En esta región del cerebro habita un grupo de neuronas productoras de kisspeptina, un neurotransmisor con el poder de activar otras neuronas del hipotálamo para que secreten una hormona llamada hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

La GnRH no debe viajar mucho para llegar a la siguiente parada en este viaje hacia la adolescencia. Basta con descender un poco hacia otra área del cerebro llamada hipófisis. Se trata de una pequeña glándula que secreta una enorme cantidad de hormonas capaces de iniciar diversos mecanismos del cuerpo. Por ejemplo, puede secretar oxitocina para iniciar el parto o secretar la hormona del crecimiento para dar “el estirón”. 

En la hipófisis, la hormona liberadora de gonadotropina permite, como su nombre lo indica, liberar gonadotropinas. Se trata de dos hormonas: una conocida como hormona folículo estimulante (FSH) y otra denominada hormona luteinizante (LH). Sin embargo, este par de hormonas es solo una parada intermedia en el viaje transformador de niños a adolescentes.

Las gonadotropinas emprenden el camino desde el cerebro hasta las gónadas, que son los ovarios o los testículos, y como si fueran un despertador, espabilan a las células productoras de las hormonas clásicas de la adolescencia. Así, las gónadas comienzan a producir estrógeno, progesterona y testosterona en diferentes cantidades dependiendo del sexo. Este trío de hormonas es el que en realidad causa todos los cambios típicos de la adolescencia, como la menstruación, el desarrollo de los senos, los cambios de comportamiento y el crecimiento del vello, los testículos y el pene.

El inicio de la pubertad requiere de muchas hormonas y pasos coordinados que culminan con la producción de hormonas sexuales en los testículos o en los ovarios. woodhouse/Magnific

El desarrollo de la pubertad puede sonar complejo, ¡y lo es! Para ayudarte, visualízalo como un viaje por carretera: para llegar al destino, se debe pasar por todas las casetas.

1.  Las neuronas de kisspeptina aumentan la producción de su neurotransmisor.

2.  La kisspeptina activa la producción de hormona liberadora de gonadotropina.

3.  La GnRH hace que la hipófisis libere gonadotropinas.

4. Las gonadotropinas activan la producción de hormonas sexuales en los ovarios o testículos.

5. Las hormonas sexuales generan los cambios típicos de la adolescencia.

Todo este viaje hormonal se denomina eje hipotálamo-hipófisis-gónadas y, como cualquier viaje, puede sufrir contratiempos. Cuando el eje es disfuncional, se habla de hipogonadismo —función baja de las gónadas—. En el caso del síndrome de Kallmann, el viaje hacia la adolescencia sufre desperfectos en el primer tramo del recorrido. 

El síndrome de Kallmann y su genética

El síndrome de Kallmann es un tipo de hipogonadismo increíblemente raro y curioso. Ocurre cuando, durante el desarrollo embrionario, las neuronas de kisspeptina no se forman, no llegan a su lugar de trabajo o simplemente no trabajan. Esto puede ocurrir por diversas mutaciones genéticas. Actualmente, se han catalogado 17 genes que pueden provocar el síndrome de Kallmann y frenar el inicio de la pubertad. Estos son los cuatro genes más conocidos y de los que conversaremos: KAL1, FGFR1, KISS1 y PROK2.

Comencemos con el gen PROK2. Verás, las neuronas de kisspeptina no inician su vida en el hipotálamo, sino un poco más abajo, por la nariz. El gen PROK2 ayuda a formar las neuronas del bulbo olfatorio, indicándoles a las “neuronas bebé” que se especialicen en el sentido del olfato. Cerca del bulbo olfatorio, este gen también parece estar encargado de guiar a un selecto grupo de neuronas a especializarse en la producción de kisspeptina. 

Si el gen PROK2 muta, no se forman las neuronas capaces de iniciar la pubertad. Curiosamente, tampoco se desarrolla el bulbo olfatorio, por lo que una pista importante para identificar el síndrome de Kallmann es el hecho de que los niños afectados suelen tener anosmia, es decir, no perciben los olores.

Las neuronas del bulbo olfatorio y las neuronas de kisspeptina no se quedan en el sitio donde nacen, sino que deben migrar hacia el cerebro. Los genes KAL1 y FGFR1 las guían hacia su lugar de residencia final. Sin embargo, si estos genes mutan y no funcionan correctamente, las neuronas del olfato y de la kisspeptina se “pierden” y terminan muriendo. 

Puede que las neuronas de kisspeptina sí se formen y sí lleguen al cerebro, pero que no consigan producir su neurotransmisor. El gen KISS1, que comparte su nombre con un famoso chocolate, contiene las instrucciones para fabricar kisspeptina. Si este gen muta, la kisspeptina no se puede fabricar, dejando al cuerpo sin uno de los ingredientes más importantes para iniciar la pubertad. En este caso, a diferencia de los otros dos, los niños sí cuentan con el sentido del olfato porque el problema está solamente en las neuronas de kisspeptina.

En todos estos casos, la ausencia de kisspeptina impide activar las neuronas productoras de GnRH, evitando que se produzcan hormonas sexuales en suficiente cantidad para iniciar la pubertad.

El inicio de la pubertad ocurre en el cerebro, cuando unas neuronas secretan un neurotransmisor llamado kisspeptina. @stockking/Magnific

Los síntomas del síndrome de Kallmann

Existen diversos genes que pueden causar el síndrome de Kallmann, por lo que los síntomas pueden variar según el gen afectado. Los dos síntomas más comunes son la anosmia —incapacidad de percibir olores— y la pubertad tardía. 

La pubertad tardía describe la ausencia de indicios en el desarrollo de los caracteres sexuales en niñas de 13 años o en niños de 14. Estos son los signos de pubertad tardía:

• Falta del crecimiento de los testículos.

• Falta del alargamiento del pene.

• No iniciar la menstruación (amenorrea).

• Ausencia de vello corporal.

• Poco o nada de crecimiento de vello púbico.

• Poco olor corporal.

• Voz aguda persistente.

• Poco desarrollo de la musculatura.

• Bajo deseo sexual (líbido).

• Infertilidad

Otros síntomas que pueden acompañar al síndrome de Kalman son: 

• Sordera.

• Daltonismo.

• Epilepsia.

• Criptorquidismo: cuando los testículos no descienden al escroto y se quedan en el abdomen. 

• Agenesia renal: cuando un riñón no se forma.

• Agenesia dental: cuando los dientes no se forman.

• Escoliosis: desviación de la columna vertebral.

• Ginecomastia: crecimiento de los senos en los hombres. 

• Baja estatura.

Una característica del síndrome de Kallmann es que los niños suelen carecer del sentido del olfato. @OlgaKot22/Magnific

Diagnóstico genético del síndrome de Kallmann

Siempre que un niño o niña presente pubertad tardía, se le debe realizar un perfil hormonal para detectar qué parte del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas está afectada. Si el análisis hormonal muestra bajos niveles de hormona liberadora de gonadotropinas, señalando un problema en el hipotálamo, el siguiente paso es administrar kisspeptina sintética. Si aumentan los niveles de GnRH, se puede diagnosticar el síndrome de Kallmann.

Las pruebas genéticas se utilizan para buscar el gen específico que causa el síndrome de Kallmann. Se opta por utilizar la secuenciación de exoma para estudiar todos los genes e identificar mutaciones específicas. Es importante que el paciente y su familia conozcan el gen afectado para conocer posibles complicaciones y entender los patrones de herencia específicos de su tipo de síndrome de Kallmann, ya que estos varían.

Es vital detectar este síndrome de manera temprana para ofrecer tratamientos hormonales que permitan que los niños entren a la fase de pubertad y se desarrollen con normalidad. El tratamiento es fundamental para evitar problemas psicosociales y reproductivos que pueden tener un impacto en el futuro.

En Nanolab CGI, no solo ofrecemos pruebas genéticas avanzadas para ofrecer diagnósticos precisos, sino que somos un equipo multidisciplinario dedicado a tu salud. Con nosotros contarás con el apoyo de genetistas, psicólogos y médicos especialistas, que te acompañarán en cada paso del proceso para un manejo integral. Somos un laboratorio que cree ampliamente en la medicina personalizada, por lo que te ayudaremos a encontrar los tratamientos y pruebas que mejor se adapten a tus necesidades. 

Diagnosticar el síndrome de Kallmann es vital para ayudar a los niños a entrar a la adolescencia y permitir que se desarrollen. drobotdean/Magnific

Referencias 

Sonne J, Leslie SW, Lopez-Ojeda W. Kallmann Syndrome. [Updated 2024 Dec 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538210/

Hilman, S., Dewi, D. K., & Kartika, E. (2023). A rare disease of Kallmann syndrome: A case report. Radiology case reports, 18(3), 1232–1238. https://doi.org/10.1016/j.radcr.2022.12.036

Kumar Yadav, R., Qi, B., Wen, J., Gang, X., & Banerjee, S. (2025). Kallmann syndrome: Diagnostics and management. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry, 565, 119994. https://doi.org/10.1016/j.cca.2024.119994

Swee, D. S., Quinton, R., & Maggi, R. (2021). Recent advances in understanding and managing Kallmann syndrome. Faculty reviews, 10, 37. https://doi.org/10.12703/r/10-37

de Castro, F., Seal, R., Maggi, R., & Group of HGNC consultants for KAL1 nomenclature (2017). ANOS1: a unified nomenclature for Kallmann syndrome 1 gene (KAL1) and anosmin-1. Briefings in functional genomics, 16(4), 205–210. https://doi.org/10.1093/bfgp/elw037