Una Mirada Profunda a las Causas Genéticas del Síndrome de Rett

Nanolab te invita a conocer el síndrome de Rett, una enfermedad genética que afecta el neurodesarrollo. Esta condición afecta principalmente a las mujeres; de hecho, solo el sexo femenino puede soportarla, ya que los varones, lamentablemente, no suelen sobrevivir demasiado tiempo. Esto está relacionado con su interesante origen genético. Acompáñanos a conocer el síndrome de Rett, su base genética y cómo afecta al cerebro.

El desarrollo del cerebro

El síndrome de Rett es una enfermedad del neurodesarrollo que afecta el desarrollo y maduración de las neuronas. Para comprenderlo mejor, es necesario explorar cómo se forma el cerebro. 

Un recién nacido posee más neuronas que un adulto, ya que nace con todas las neuronas que tendrá en su vida. Sin embargo, un gran número de estas neuronas no sobrevivirá e irá pereciendo conforme se desarrolle el cerebro. Pero, ¿por qué mueren las neuronas? Para comprenderlo, hay que revisar cómo se forman las conexiones neuronales. 

Una vez que se han formado las neuronas, comienzan un proceso de arborización y formación de sinapsis, llamado sinaptogénesis. Aunque suena confuso, te lo explicamos. Las neuronas tienen una forma única: poseen un cuerpo con varias ramificaciones, conocidas como dendritas, y una cola, llamada axón. Ambas estructuras sirven para comunicarse entre ellas. Los axones transmiten información y las dendritas la reciben; por lo tanto, las dendritas y los axones deben conectarse entre sí. El proceso de arborización permite que las neuronas formen dendritas, mientras que el proceso de sinaptogénesis permite que los axones se unan con las dendritas de otras neuronas. Cuando las neuronas forman conexiones (sinapsis), reciben señales de supervivencia. Sin embargo, si no logran formar una sinapsis, no reciben estas señales y activan un mecanismo de suicidio celular llamado apoptosis, mediante el cual mueren. 

Las neuronas deben conectarse entre sí para sobrevivir y funcionar. Aquí puedes ver dos neuronas conectadas. El axón (la colita larga) conecta con las dendritas, las pequeñas ramitas en el cuerpo de la célula. 

Todas las neuronas que consiguen hacer conexiones pasan a la siguiente fase de su desarrollo, conocida como poda sináptica. En este proceso, se eliminan las conexiones que el cuerpo considera redundantes o poco utilizadas. Es un proceso que lleva años, desde la infancia hasta el final de la adolescencia, e incluso algunos apuntan a que continúa durante la adultez temprana. Diferentes áreas del cerebro tienen distintos momentos de poda sináptica. Por ejemplo, las emociones terminan su poda sináptica al final de la adolescencia, mientras que las percepciones, como la aducción  y la visión, completan su poda alrededor de los 6 años.

El síndrome de Rett y el cerebro

El síndrome de Rett es causado por una mutación en el gen MeCP2, que actúa como un gen regulador. Este gen funciona como un interruptor: enciende o apaga otros genes. Las células no siempre tienen acceso a toda la información genética porque algunos genes se apagan y no se pueden utilizar. Para apagar un gen, es necesario metilarlo mediante un proceso bioquímico en el que se le agregan grupos metilo para condensarlo. Cuando un gen se condensa, la célula no puede leerlo ni usarlo porque el ADN está tan compactado que es imposible acceder a él. 

El gen MeCP2 usualmente apaga otros genes que ya no deben estar activos. Pero, ¿por qué apagamos genes? Los genes se apagan para mantener el control y regulación del cuerpo. No es conveniente tener todo “prendido” porque causa desperdicio e incluso puede generar problemas. Imagina tu casa: tiene distintas habitaciones y aparatos electrónicos, pero no los tienes todos encendidos a la vez. Es probable que, si prendes todo a la vez, el breaker (caja de interruptores) se baje por seguridad para evitar una sobrecarga eléctrica. Es similar con el cuerpo, solo se activa lo que es necesario. Por ejemplo, cuando te cortas, se activan genes para formar una cicatriz y nueva piel. Si los genes no se regularan y continuaran activos, formarías una cicatriz más grande de lo normal. Otro ejemplo son los genes de la división celular. Si siempre estuvieran activos, el riesgo de desarrollar cáncer sería altísimo porque las células se dividirían sin control. 

Cuando el gen MeCP2 está mutado, aunque las neuronas se forman correctamente, no maduran adecuadamente. La falta de función de MeCP2 evita que las neuronas realicen sus conexiones de manera correcta porque sus arborizaciones se vuelven pequeñas. Esto impide la formación de los circuitos cerebrales normales, causando problemas de motricidad, habla, caminata y procesamiento cognitivo. 

Las neuronas van madurando junto con nosotros. Durante su proceso de maduración, deben ramificarse y conectarse con otras. Aquí puedes observar su proceso, observa cómo va desarrollando más ramas, llamadas dendritas.

La diferencia entre los niños y las niñas

El síndrome de Rett es una enfermedad que se observa principalmente en niñas, aunque los niños también pueden verse afectados. Esto se debe a las singularidades genéticas del gen MeCP2. Este gen se encuentra en el cromosoma X. Las mujeres heredan dos cromosomas X (XX), mientras que los hombres heredan un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). El gen MeCP2 suele estar mutado en el cromosoma X paterno; es raro verlo mutado en el cromosoma X de origen materno. Dado que el cromosoma sexual paterno decide el sexo de un bebé, son las hijas las que suelen heredar el síndrome de Rett, ya que es el cromosoma X paterno el que generalmente contiene la mutación. Cuando se concibe un varón, el cromosoma X paterno no está presente, puesto que el bebé hereda un cromosoma Y paterno. 

Aunque el síndrome de Rett se observa generalmente en niñas, no es imposible verlo en niños. El cromosoma X materno también puede sufrir la mutación del gen MeCP2. Sin embargo, los varones no suelen sobrevivir a la enfermedad más de dos años. Esta baja expectativa de vida se debe a que los niños solamente tienen un cromosoma X. Si el gen MeCP2 está mutado, el niño carece de otro cromosoma X sano porque no tiene otro. Por otro lado, las niñas, al tener dos cromosomas X, tienen dos copias del gen MeCP2: una sana y otra enferma. La copia sana es capaz de mantener la vida, aunque los daños neurológicos sean graves. La expectativa de vida en mujeres con este síndrome puede llegar hasta los 50 años. 

Los niños pueden desarrollar síndrome de Rett. Sin embargo, no sobreviven demasiado tiempo porque, a diferencia de las niñas, carecen de otro cromosoma X con el gen MeCP2 sano.

El diagnóstico genético para síndrome de Rett

El síndrome de Rett se presenta en niñas que aparentemente son sanas y comienzan a desarrollar habilidades típicas de la infancia, como caminar o hablar. Sin embargo, entre los 6 y 18 meses de vida, la bebé sufre una regresión en el desarrollo cognitivo, perdiendo las habilidades adquiridas. El síndrome se suele diagnosticar con escalas de criterio clínico, que evalúan la marcha, la movilidad, el comportamiento, entre otros parámetros. Sin embargo, el diagnóstico preciso se realiza mediante herramientas genéticas, que evalúan al gen MeCP2 y sus respectivas mutaciones. La herramienta más utilizada es la secuenciación. También existen paneles genéticos que evalúan al gen MeCP2 y a otros dos genes, que, aunque más raros, también pueden causar síndrome de Rett. Estos genes son CDKL5 y FOXG1. Ambos causan un síndrome de Rett atípico que puede presentarse en la infancia tardía o manifestarse de manera temprana junto con epilepsia. Su análisis permite evaluar a más a fondo la causa del síndrome. 

En Nanolab, a través de nuestra línea de enfermedades raras, Insight, secuenciamos el exoma para analizar mutaciones genéticas y proporcionar diagnósticos precisos. Además, nuestros laboratorios cuentan con médicos genetistas que pueden asesorar y llevar los casos de nuestros pacientes. Agenda una consulta genética desde aquí.

El diagnóstico preciso del síndrome de Rett se realiza mediante pruebas genéticas que evalúan a los genes MeCP2, CDKL5 y FOXG1.

Referencias 

Ip, J. P. K., Mellios, N., & Sur, M. (2018). Rett syndrome: insights into genetic, molecular and circuit mechanisms. Nature reviews. Neuroscience, 19(6), 368–382. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0006-3

Asuncion RMD, Ramani PK. Rett Syndrome. [Updated 2025 Mar 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/

National Research Council (US) Subcommittee on Reproductive and Neurodevelopmental Toxicology. Biologic Markers in Reproductive Toxicology. Washington (DC): National Academies Press (US); 1989. 25, Developmental Neurobiology of the Central Nervous System. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK218958/

Tierney, A. L., & Nelson, C. A., 3rd (2009). Brain Development and the Role of Experience in the Early Years. Zero to three, 30(2), 9–13.

Guerrini, R., & Parrini, E. (2012). Epilepsy in Rett syndrome, and CDKL5- and FOXG1-gene-related encephalopathies. Epilepsia, 53(12), 2067–2078. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2012.03656.x