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Un hígado metálico y las dos enfermedades genéticas que lo causan


Hígado robótico

El Día Mundial Contra la Hepatitis se conmemora el 28 de julio de cada año. Es una fecha para aumentar la difusión y el cuidado contra un grupo de enfermedades virales conocidas como hepatitis, que como su nombre lo dice generan hepatitis. No te rías en confusión, la hepatitis significa inflamación del hígado y ese grupo de virus causan justamente eso en el hígado, inflamación. Puedes leer sobre estos microbios aquí (primera parte) y también aquí (segunda parte). Sin embargo, hoy veremos unas hepatitis, que no son de origen viral ni microbiano, sino de origen genético, ya que este mes de julio nos hemos dedicado a las enfermedades raras. Hablemos del hígado metálico y las dos enfermedades genéticas que lo causan.


Hablemos de metales. Aunque no lo parezca, los seres vivos necesitamos metales para sobrevivir porque los usamos para ciertas tareas. Los metales que más utilizamos son sodio, potasio, calcio y magnesio, pero esta historia no trata sobre ellos, es sobre metales transicionales. Los metales transicionales que más usamos son el hierro y el cobre. El hierro es un metal que tiene una fisiología compleja. Lo utilizamos principalmente para la sangre, ya que forma parte de una proteína llamada hemoglobina. Esta proteína tiene la tarea de cargar oxígeno en la sangre y la encuentras en los glóbulos rojos. Si has visto hierro oxidado, notarás que tiene una coloración rojiza; es el hierro quien le da color rojo a nuestra sangre. Si ves la sangre de una persona con deficiencia de hierro bajo el microscopio, sus células sanguíneas se ven con zonas blancas por falta de este metal. Por otra parte, el cobre no lo utilizamos en la sangre, de lo contrario tendríamos sangre azul como los pulpos, pero se emplea como una llave para que ciertas proteínas se enciendan y trabajen. Aunque estos metales son vitales para nosotros, siempre deben ir acompañados de proteínas llamadas proteínas chaperonas, porque son como un chihuahua mordelón, mientras están con su dueño se comportan, pero si los dejas libres muerden y le ladran a quien se les acerque. El hierro y el cobre sueltos, sin una proteína que los controle, son capaces de destruir células enteras, por lo que pueden ser peligrosos. A continuación veremos dos enfermedades del hígado y de los metales, y comprenderás mejor cómo funciona la relación de estos metales y el cuerpo.

Chihuahua gruñendo y chihuahua feliz

El hierro y el cobre son vitales y mientras estén acompañados de una proteína, se comportan, pero si se les deja libres, sin acompañante, son peligrosos y atacan al cuerpo.


Hemocromatosis

La hemocromatosis es una enfermedad donde se acumulan altas cantidades de hierro en el cuerpo. Existen dos tipos, la primaria, que ocurre por causas genéticas, y la secundaria, que sucede por causas externas como una transfusión, anemia o suplementos de hierro. Para entender lo genético, antes hay que comprender el proceso del hierro, claro, de forma muy básica.


Para introducir hierro al cuerpo hay que comerlo, e incluso ahí, aún no está dentro. Cuando comemos, los nutrientes se digieren para transitar a su estado más pequeño. Por ejemplo, al comer carne, ésta tiene músculo, vasos sanguíneos, un poco de sangre, grasa y algunos azúcares. Todo eso es muy grande, molecularmente hablando, así que se debe partir en “bloquecitos”. Una vez separado todo en pequeñas cosas, se pueden absorber, la cual es tarea del intestino delgado. Una vez absorbidas, están dentro del cuerpo. El intestino mete hierro al cuerpo a través de una proteína llamada ferroportina, la cual es como un cadenero en el antro dejando pasar al metal. Mientras, lejos del sitio de acción está el hígado, que tiene tres proteínas especiales llamadas HFE, HJV y TFR2, cuyo trabajo es analizar la cantidad de hierro en el cuerpo. Cuando detectan suficiente, le avisan al hígado que produzca una proteína llamada hepcidina, la cual emplea un largo viaje hacia el intestino, donde le dice al cadenero, la ferroportina, que el antro está lleno y ya no deje pasar más hierro.


La hemocromatosis hereditaria ocurre cuando HFE, HJV o TFR2 fallan y no realizan su trabajo. Cuando estos sensores están mutados no son capaces de detectar los niveles de hierro, por lo que nunca le avisan al hígado que produzca hepcidina, de tal forma que el intestino no para de introducir hierro al cuerpo porque la hepcidina nunca avisa que pare. Dentro de la hemocromatosis hereditaria existen dos formas, la adulta y la juvenil. La hemocromatosis hereditaria adulta es causada por la mutación de HFE. Se denomina adulta porque se suele descubrir hasta los 40 años, bueno, se solía descubrir en la adultez, hoy se diagnostica con pruebas genéticas y de hierro a edades tempranas. La falla de HFE produce una enfermedad más leve, por ello se descubre en la adultez. Anteriormente, se observaba en personas de 40 años que tenían problemas de corazón, hepatitis y diabetes. Esto porque el hierro se acumula en el hígado, corazón y páncreas, el cual hace insulina (por eso se presenta la diabetes, el hierro suelto destruye al páncreas). Con la mutación de HFE, una persona, a lo largo de décadas, junta hasta 50 gramos de hierro, mientras que lo normal es menos de 6 gramos.


Hígado con sobrecarga de hierro, hemocromatosis

En la hemocromatosis, el hígado no detecta los altos niveles de hierro por fallas en alguno de sus sensores llamados TRF2, HJV o HFE, por lo que demasiado hierro entra al cuerpo y se acumula.


Cada persona hereda dos copias de cada gen, una de mamá y otra de papá. Cuando una copia de un gen está mal, pero la otra es normal, las enfermedades suelen ser leves porque una copia sana ayuda a mantener el orden. Esto se llama heterocigosidad. Hoy, es posible que tú o yo tengamos esta enfermedad y nunca la descubramos. El 11% de la población global se calcula que tienen una copia del gen HFE mutada y la otra sana, por lo que tienen una enfermedad muy leve. Dado que tanta gente tiene esta enfermedad, es de las enfermedades genéticas más comunes del mundo. Cuando los dos genes están mutados se llama homocigosidad y es más fuerte la enfermedad. La homocigosidad se presenta en 1 de cada 220 personas. Bastante común.


El sensor HJV es una proteína llamada hemojuvelina y también se encarga de detectar hierro en el hígado. Sin embargo, a diferencia de HFE, HJV causa enfermedades muy fuertes que se hallan en la infancia y juventud. Esa es la única diferencia entre la mutación de HFE y la de HJV. Ambas causan que el hígado no produzca hepcidina para avisarle al intestino que deje de meter hierro al cuerpo, pero la mutación de HJV es más grave.


Qué síntomas causa la hemocromatosis

La acumulación de hierro libre causa daños directos a las células, pero no es igual en todos los órganos. El hierro se suele acumular en el hígado, corazón, páncreas y las articulaciones. Estos son los síntomas y signos de la hemocromatosis.

  • Cirrosis hepática. Dado que el hierro destruye las células del hígado y las inflama, el cuerpo decide encerrarlo en una cicatriz, por lo que el hígado se vuelve cirrótico.

  • Diabetes, pero no la tipo 2, que es por mala alimentación. Se presenta una diabetes similar a la tipo 1, donde el páncreas se destruye y pierde la capacidad de generar insulina.

  • En el corazón causa arritmias, donde se trastorna la frecuencia y el ritmo cardiaco.

  • Manchitas en la piel. Esto se llama hiperpigmentación y ocurre cuando ya los tres órganos antes mencionados, no logran guardar más hierro y se empieza a almacenar en la piel.

  • Artritis porque el hierro se acumula en las articulaciones y las inflama.


Enfermedad de Wilson

El otro metal del que hablaremos es el cobre. Sin duda, nosotros necesitamos mucho menos cobre que hierro, pero aún así es necesario. En comparación con los 2 a 6 gramos de hierro que nosotros usamos, del cobre únicamente necesitamos entre 50 y 150 miligramos. No obstante, el cobre tiene varias tareas en el cuerpo, desde formar energía para las células hasta lograr que ciertas proteínas se enciendan y funcionen. Por ejemplo, todos aman su piel joven y el cobre ayuda. Es necesario para que el colágeno se una a la elastina para hacer la piel elástica y tensa y se vea joven. Eso no significa que debas salir corriendo a comer cobre. Uno, porque, como veremos a continuación, una sobrecarga de cobre no es buena, y dos, porque lo vas a desperdiciar, ya que las personas sanas tiran el exceso de cobre por las heces.


Al comer alimentos con cobre, igual es digerido, todo se vuelve en pedacitos y el intestino delgado lo mete al cuerpo. Después, una proteína llamada albúmina lleva el cobre al hígado y dentro de éste, el cobre se pega a una proteína llamada ceruloplasmina para que no haga destrozos por el cuerpo. ¿Recuerdas que te dije que si comes mucho cobre lo desperdicias? Esto ocurre porque el hígado desecha el exceso de cobre hacia la bilis para que se vaya en las heces. Para tirarlo, usa un tubito llamado ATP7B, que es una proteína. En la enfermedad de Wilson ocurre que hay un fallo y el cobre no se tira a la basura, se queda atorado en el cuerpo y ocurre cuando ATP7B no funciona.


Hígado limpiando deshechos

El hígado se encarga de desechar el cobre sobrante a la bilis para después sacarlo en forma de heces, así evita que nos intoxiquemos. Para tirar cobre, necesita de la proteína ATP7B.


Existen alrededor de 300 mutaciones diferentes para ATP7B y no todas causan enfermedad. Es probable que tú o yo la tengamos mutada porque la frecuencia es de 1 de cada 100. Sin embargo, ciertas mutaciones son lo suficientemente dañinas para lograr que ATP7B no sirva. Cuando la proteína ATP7B no funciona, el hígado no puede deshacerse del cobre en el cuerpo. Llega un momento, donde hay demasiado cobre y muy poca ceruloplasmina disponible para vigilar al cobre, así que el cobre se va sin chaperona y ataca ciertos órganos. Por un rato, el hígado se sacrifica y guarda el exceso de cobre en él, pero llega un momento, en que es tanto, que se empieza a guardar en el cerebro y los ojos, donde se encarga de hacer destrozos.


Qué síntomas hay en la enfermedad de Wilson

Ya te dije que el cobre se guarda en el cerebro, el hígado y los ojos, así que veamos un poquito más de lo que causa en estos órganos.

  • Hepatitis, dado que el cobre se almacena en el hígado.

  • Parkinsonismo. No es lo mismo que el Parkinson, pero genera algo similar. En el cerebro, el cobre causa que la persona no pueda controlar sus movimientos, así que tiene temblores.

  • Dado que afecta el movimiento, la persona puede presentar rigidez muscular y no poder moverse bien del todo.

  • Pueden parecer torpes en sus movimientos, pero no es su culpa, el cerebro intoxicado con cobre no logra controlar los movimientos.

  • Cambios psiquiátricos, que se pueden ver en forma de depresión, cambios de personalidad, fobias o compulsión.

  • En los ojos se ven depósitos de cobre en forma de anillo y se llaman anillos de Kayser-Fleischer.

  • En las uñas se pueden observar manchas azules por el cobre acumulado.


Ojo con anillos de Kayser-Fleischer

Es un poco difícil de ver, pero, si notas, este ojo tiene un anillo de color más oscuro alrededor del iris. Ese anillo son depósitos de cobre en el ojo y se llaman anillos de Kayser-Fleischer

(Imagen obtenida de Kodama, H., Fujisawa, C., & Bhadhprasit, W. (2012). Inherited copper transport disorders: biochemical mechanisms, diagnosis, and treatment. Current drug metabolism, 13(3), 237–250. https://doi.org/10.2174/138920012799320455 bajo licencia de open access creative commons)


Estas son dos enfermedades del hígado y los metales y son de origen genético. Existen muchos tipos de mutaciones que pueden afectar las tres proteínas que revisamos. Algunas no generan problemas, mientras que otras son graves. Para diagnosticar estas enfermedades, en realidad, no se usan pruebas genéticas, al menos no del todo. La hemocromatosis se diagnostica con pruebas de hierro, que miden las proteínas que cuidan del hierro y la cantidad de este metal. En la enfermedad de Wilson, se mide la cantidad de cobre en la saliva u orina. Sin embargo, para conocer la mutación, que genera la enfermedad, se debe secuenciar los genes para saber qué tipo de mutación es, en qué gen está y qué tan dañina y peligrosa es. Dado que estas mutaciones son comunes, también vale la pena la planificación familiar, sobre todo si se sabe que un miembro de la familia tiene la enfermedad, para ello se utiliza el asesoramiento genético, para calcular riesgos, encontrar soluciones e intentar evitar que el nuevo bebé tenga la enfermedad, y en caso de que la tenga poder obtener tratamiento, porque ambas, detectadas tempranamente, son tratables y dan una esperanza de vida normal. Insight, un laboratorio de Nanolab, pone a tu disposición la secuenciación de genes para identificar estas mutaciones, así como a un especialista en genética para acompañamiento y asesoría.


Referencias


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Brissot, P., Pietrangelo, A., Adams, P. C., de Graaff, B., McLaren, C. E., & Loréal, O. (2018). Haemochromatosis. Nature reviews. Disease primers, 4, 18016. https://doi.org/10.1038/nrdp.2018.16


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Tapiero, H., Townsend, D. M., & Tew, K. D. (2003). Trace elements in human physiology and pathology. Copper. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 57(9), 386–398. https://doi.org/10.1016/s0753-3322(03)00012-x


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Kodama, H., Fujisawa, C., & Bhadhprasit, W. (2012). Inherited copper transport disorders: biochemical mechanisms, diagnosis, and treatment. Current drug metabolism, 13(3), 237–250. https://doi.org/10.2174/138920012799320455



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