Síndrome de DiGeorge: Cuando una mutación genética afecta el corazón y el sistema inmunológico

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Nuestro mundo está lleno de microorganismos listos para invadir nuestro cuerpo. Para combatir a tantos diminutos enemigos, existen diversas células pertenecientes al sistema inmunológico. El general de este microscópico ejército se llama linfocito T y, para alcanzar este alto rango de mando, pasa por una de las escuelas más brutales que existen: el timo. En este colegio, los errores no están permitidos y equivocarse equivale a la muerte, literalmente. De esta manera, solo los mejores soldados patrullan el cuerpo en busca de infecciones y células fuera de control. 

Sin embargo, existe un síndrome genético en el que el timo no se forma, dejando al ejército del cuerpo con poca preparación para enfrentarse a los batallones de microbios que existen en el ambiente. En Nanolab, te acompañamos a explorar el síndrome de DiGeorge, su origen, genética y cómo afecta al organismo. 

La microdeleción 22q11.2 y el síndrome de DiGeorge 

Actualmente, el síndrome de DiGeorge se engloba en lo que se conoce como síndrome de microdeleción 22q11.2. Este nombre difícil de recordar es, en realidad, una coordenada, que señala dónde ocurre la alteración genética causante del síndrome. 

Hay 46 cromosomas humanos divididos en 23 pares. El número 22 señala el par de cromosomas afectados. Los cromosomas suelen tener dos brazos: largo (q) y corto (p), así que la “q” señala que el brazo donde está la alteración es el brazo largo. Cuando los cromosomas se tiñen, adquieren bandas blancas y negras que también reciben un número. El 11.2 señala el lugar específico dentro del brazo del cromosoma (banda) en el que ocurre el problema. Finalmente, la microdeleción se refiere al tipo de mutación que ocurre.

Los cromosomas pueden sufrir diferentes tipos de mutaciones, que puedes conocer a más profundidad aquí. Las microdeleciones son mutaciones en las que parte de la información de un cromosoma se pierde. A diferencia de una deleción, no todo el cromosoma desaparece. Imagina que un cromosoma tiene 10 genes: una microdeleción podría provocar la pérdida de cuatro de esos genes, pero 6 genes continúan presentes, mientras que en una deleción desaparece todo el cromosoma, por lo que se pierden los 10 genes de este ejemplo.

El síndrome de microdeleción 22q11.2 puede ocasionar una pérdida variable de genes. Usualmente, desaparecen 90 genes de uno de los cromosomas del par 22, pero algunas personas pierden más y otras menos. Aunque todos los genes son importantes, uno de ellos es especialmente crítico. El gen TBX1 es fundamental para el desarrollo de un bebé durante el embarazo, ya que es necesario para formar el corazón y el timo. Así que el síndrome de microdeleción 22q11.2 causa anomalías en el sistema inmunológico y el corazón. 

Los cromosomas tienen coordenadas basadas en su par, brazo y banda. uwjulee/Magnific

El síndrome de DiGeorge y los arcos y bolsas faríngeas

Para comprender mejor el síndrome de DiGeorge, hay que explorar un poco acerca de cómo se forma un bebé. Es difícil visualizar un embrión si nunca has visto una fotografía o modelo. No es como un humanito miniatura, sino que se parece más a un caballito de mar o renacuajo. Puedes verlo en esta imagen.

Durante estas primeras etapas de desarrollo, un embrión forma seis arcos faríngeos. De estos arcos, eventualmente, se crean varios huesos de la cara, como la mandíbula, los músculos del rostro y varios vasos sanguíneos, algunos de ellos vitales, como partes de la aorta y las arterias carótidas, que llevan sangre al cerebro. Entre cada arco, además, se forma una bolsa faríngea y de estas diminutas bolsitas se forman parte del oído, las amígdalas y el timo, la escuela de los linfocitos T.

Para construir los arcos, bolsas faríngeas y todas las estructuras que brotan de estas estructuras embrionarias, se necesitan instrucciones, que vienen en forma de genes. El gen TBX1 es un gen maestro que ayuda a controlar la actividad de otros genes. Es el encargado de encender varios genes dedicados a la formación de los arcos faríngeos, las bolsas faríngeas, el timo y el corazón. Durante una microdeleción 22q11.2, este gen suele perderse, lo que altera el desarrollo normal de todas estas estructuras, causando diversas alteraciones.

Este es el modelo de un embrión. En su largo cuello se forman los arcos faríngeos. Medipic/Magnific

El timo y el síndrome de DiGeorge

Entre los pulmones, sobre el corazón, más o menos a la altura donde se juntan las clavículas en la parte baja del cuello, se encuentra el timo. Aunque este órgano suele pasar desapercibido por la mayoría, es sorprendente porque tiene una capacidad única: produce todas las proteínas del cuerpo. Mientras que el corazón solo tiene proteínas cardiacas y el estómago solo proteínas estomacales, el timo puede formar todas con el objetivo de adiestrar al sistema inmunológico.

Los linfocitos no ven como nosotros; ellos reconocen proteínas. Sin embargo, las bacterias, virus y parásitos, al igual que nuestros órganos, están compuestas por proteínas. Para que el sistema inmune no se confunda y ataque por error nuestro cuerpo, pero sí pelee contra microorganismos, debe aprender a reconocer nuestras propias proteínas de las infecciosas.

El timo cuenta con un gen, llamado AIRE, que le permite formar pedacitos (proteínas) de todo el organismo, desde la piel hasta el páncreas, para entrenar a los glóbulos blancos. El timo les va enseñando pedacitos de todo el cuerpo a los linfocitos T y monitorea que no se activen erróneamente. Si no se activan, se gradúan y pueden salir a patrullar el cuerpo porque el timo sabe que pueden diferenciar amigo de enemigo. Sin embargo, si se activan equivocadamente, el timo no perdona y los elimina, ya que representan un peligro para el organismo.

El síndrome de DiGeorge puede provocar que el timo no se forme, dejando al cuerpo sin escuela para sus linfocitos T. Esto lleva a una severa inmunodeficiencia, ya que los generales del cuerpo no se producen. Verás, los linfocitos T, como los líderes del sistema inmune, deciden si algo va a ser atacado, pero sin ellos la señal de batalla no llega, por lo que el cuerpo es muy deficiente combatiendo infecciones.Si bien el síndrome de microdeleción 22q11.2 puede alterar la formación del timo, cada persona es única. Algunos desarrollan pequeños fragmentos del timo —hipoplasia tímica— y otros no lo forman —aplasia tímica—. Mientras más timo se forme, menos grave es la inmunodeficiencia. Muchas veces, con solo un poco de timo es suficiente para mantener el estado de salud, ya que los linfocitos T que sí consiguen formarse, aunque inicialmente son bajos en número, con el tiempo se multiplican y alcanzan niveles de inmunidad cercanos a los normales.

Los linfocitos T estudian en el timo, donde fallar no es reprobar, sino morir para evitar que puedan dañar al organismo. alrasyiqin/Magnific

El corazón y el síndrome de DiGeorge

La formación del corazón está relacionada con muchos genes y uno de ellos es TBX1, cuya desaparición puede causar una condición denominada tetralogía de Fallot, la cual describe cuatro malformaciones cardiacas: 

1. Estenosis pulmonar: Causa estrechamiento de la arteria pulmonar, el vaso que lleva sangre sin oxígeno desde el corazón derecho hacia los pulmones, causando que el movimiento de la sangre sea deficiente. 

2. Hipertrofia del ventrículo derecho: Debido a que la arteria pulmonar es estrecha, el corazón derecho debe hacer mucho más esfuerzo para mover la sangre. Dado que el corazón es un músculo, se puede hipertrofiar y agrandar. Sin embargo, esto altera el flujo de la sangre aún más.

3. Defecto del tabique interventricular: El corazón se divide en dos cámaras, la derecha, que recibe sangre sin oxígeno, y la izquierda, que recibe sangre con oxígeno. Para que la sangre no se mezcle, hay un tabique entre ambas cámaras. Si este tabique no cierra completamente, la sangre con oxígeno y sin oxígeno se mezclan.

4. Aorta cabalgante: La aorta lleva sangre con oxígeno del corazón izquierdo al resto del cuerpo. En la tetralogía de Fallot, la aorta, en lugar de conectarse con el corazón izquierdo, se desplaza a la mitad y, debido a que el tabique interventricular no sella completamente, toma sangre de ambos lados del corazón, transportando sangre con y sin oxígeno hacia el cuerpo. 

La tetralogía de Fallot causa que la sangre circule mal oxigenada por el cuerpo. Además, altera el flujo y la presión sanguínea. Todo esto causa que el cuerpo reciba menos oxígeno del necesario. La falta de oxígeno hace que la piel se note de un color azulado o violeta.

Esta imagen representa la tetralogía de Fallot. Podrás observar que el corazón carece de un tabique que separe ambas cámaras del corazón, por lo que la sangre se mezcla. También puedes ver que la aorta (violeta) toma sangre de ambos lados del corazón. puddingyd/ Magnific.

Pruebas genéticas y síndrome de DiGeorge

El síndrome de DiGeorge, que actualmente es parte del síndrome de microdeleción 22q11.2, se diagnostica mediante un cariotipo, una herramienta genética que permite observar los cromosomas. Sin embargo, una microdeleción es muy pequeña, por lo que hay que utilizar un cariotipo especial llamado microarreglo. 

El microarreglo, en vez de mostrar los cromosomas, mide la cantidad de genes. De cada cromosoma se conoce la cantidad de genes que hay y así el microarreglo “cuenta” los genes. Si faltan genes, se puede diagnosticar una microdeleción. De igual manera, el microarreglo reconoce qué genes están o no presentes, permitiendo identificar qué genes desaparecieron y delatando qué banda del cromosoma está ausente. 

En Nanolab, contamos con microarreglos para ofrecer diagnósticos precisos de esta y otras patologías cromosómicas. Además, contarás con el apoyo de un equipo multidisciplinario de genetistas y médicos que te acompañarán a cada paso del proceso, desde explicarte las condiciones genéticas detectadas hasta ayudarte a encontrar las mejores soluciones para tu caso. 

Referencias 

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